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SBRA 2012 Guaruja - SP

Confira na íntegra o estudo apresentado pela Concept na SBRA 2012 Guaruja - SP > CLIQUE AQUI.

SBRA 2012 Guaruja - SP

SisEmbrio

8º Relatório do Sistema Nacional de Produção de Embriões – SisEmbrio

SisEmbrio

Fator Imunológico

fator imunologico

O que Imunologia tem a ver com a fertilidade?
Antes de tudo, precisamos esclarecer o que é e para que serve nosso sistema imune. O sistema imune é o principal mecanismo de defesa do nosso corpo contra agentes externos, ou seja, que não fazem parte do organismo. Sendo assim, existem células especializadas do sistema imune que atacamagentes agressores, o que pode ocorrer tanto de forma direta, ou pela produção de substâncias, como os anticorpos e as citocinas, que são mediadores químicos fundamentais na organização e no equilíbrio de todo o processo de defesa.


Além de defender o corpo contra agentes externos infecciosos, tais como vírus e bactérias, o sistema imune tem uma importante função de vigilância em relação à presença de células estranhas. Estas células “estranhas”, reconhecidas como “não próprias” do nosso organismo podem ser tanto células de órgãos transplantados (daí o risco de rejeição e a necessidade de medicamentos imunossupressores em pessoas que recebem algum tipo de transplante) como células do nosso próprio corpo que sofrem modificações e podem originar um câncer. É papel do sistema imune destruir estas células logo no início e evitar que o câncer se desenvolva. O processo costuma ser tão eficaz que nem mesmo tomamos conhecimento de que isto acontece constantemente.
O sistema imune e a gestação
Agora que entendemos as funções básicas do sistema imune, precisamos parar um pouco para refletir sobre o que acontece num momento muito especial da vida da mulher: a gestação. Já sabemos que o sistema imune está sempre “de prontidão” para atacar e destruir tudo o que não faz parte do nosso organismo, ou seja, que tem características estranhas a ele. Assim, é natural a pergunta: o que acontece quando um novo ser, que tem metade de sua carga genética compatível com o organismo do pai, começa a se desenvolver dentro do útero materno?
Por muito tempo, acreditou-se que o ambiente uterino servia como uma barreira de proteção para que o sistema imune não reconhecesse o feto como “estranho” e, assim, não o destruísse. Hoje, já se sabe que não só este reconhecimento ocorre como é necessário para um desenvolvimento saudável da gestação.

ALOimunidade
Acredita-se que, para que uma gestação seja bem sucedida, deve haver pouca compatibilidade genética entre a mãe e o feto. Todos provavelmente já ouviram dizer que o risco de malformações e de doenças genéticas é maior quando existe parentesco entre o homem e a mulher. Isto ocorre principalmente porque a consangüinidade aumenta a chance de que um gene recessivo se expresse, caso seja portado pelos dois membros do casal. Desta forma, a diversidade genética é o caminho encontrado pela natureza para que a reprodução da espécie seja bem sucedida. Acredita-se que o sistema imune materno possua mecanismos para reconhecimento de um feto com carga genética diferente e, com isso, consiga protegê-lo contra a destruição. Haveria, assim, a produção dos chamados anticorpos bloqueadores que protegeriam o embrião recém-implantado no útero. Este tipo de resposta recebe o nome de aloimunidade. Quando não existe grande variabilidade genética, por outro lado, entre o homem e a mulher, mesmo que eles não sejam parentes, tais anticorpos não são produzidos, deixando o embrião susceptível ao ataque do sistema imune. Este seria o mecanismo para evitar que fetos geneticamente semelhantes fossem gerados. Entretanto, mesmo quando não existe parentesco entre o casal, muitas vezes o sistema imune materno interpreta o embrião como semelhante porque avalia apenas moléculas (do sistema HLA) da membrana das células. Quando existe um certo grau de semelhança entre o HLA materno e paterno, tais anticorpos bloqueadores não serão produzidos. Isto não significa que existe grande compatibilidade genética entre o casal e que o risco de feto com malformação é maior. Mas o embrião terá chances maiores de ser destruído pelo sistema imune da mãe e o quadro clínico em tais casos poderá ser o de abortamento de repetição. É para tais casos que costumamos indicar um tratamento imunológico baseado na utilização de vacinas produzidas com linfócitos presentes no sangue do pai, que são injetados no organismo da mãe com o intuito de estimular, por uma via diferente, a produção de anticorpos contra o HLA paterno, que poderão, assim, ter o efeito protetor numa gravidez subseqüente. Esta é a teoria que justifica o tratamento de imunização com linfócitos paternos (ILP) para casos de abortamentos de repetição de causa aloimune. A avaliação da presença de tais anticorpos é feita com um exame denominado Cross-Match (realizado por Citometria de Fluxo Quantitativa), que pesquisa a existência de anticorpos contra linfócitos paternos no sangue da mãe. Os resultados dos exames de Cross-Match são usados para indicar o tratamento e para monitorizar a resposta materna à aplicação das vacinas (ILP).

Produção de citocinas
Como já foi explicado, citocinas são mediadores químicos produzidos por células e que são fundamentais para um funcionamento adequado do sistema imune. Existem dezenas de tipos de citocinas diferentes, sendo que cada uma pode desempenhar diferentes funções. Acredita-se que para que uma gravidez seja bem sucedida, a resposta imune predominante deve ser a de produção das chamadas citocinas Th2 (que levam a uma resposta imune principalmente humoral, ou seja, baseada na produção de anticorpos). O prognóstico da gestação pode não ser favorável se o tipo predominante de resposta for a Th1, que estimula mais a ação direta das células (resposta celular) em relação à resposta Th2. Assim, casos de infertilidade podem se dever a um desbalanço do equilíbrio Th1/Th2. Neste aspecto, acredita-se que as vacinas com linfócitos paternos, além do mecanismo de aloimunidade já explicado, também possam funcionar através do direcionamento do sistema imune materno para uma resposta predominantemente Th2. Tal efeito também pode ser obtido pela administração de imunoglobulina endovenosa.

AUTOimunidade
Embora o sistema imune de uma pessoa seja “adestrado” a reconhecer substancias estranhas a ele (ditas “não-próprias”), este mecanismo pode não ser perfeito. Algumas vezes, componentes próprios do organismo podem ser reconhecidos, levando à produção de auto-anticorpos. Estes auto-anticorpos podem levar a quadros de inflamação e de aumento da formação de coágulos no sangue, o que também pode levar a quadros clínicos de abortamentos de repetição e, possivelmente, de falhas da implantação do embrião (esterilidade sem causa aparente e falhas repetidas em ciclos de fertilização in vitro, por exemplo). É importante que fique claro que o fato de conseguirmos detectar os chamados auto-anticorpos em exames como dosagem de fator anti-núcleo (FAN) e anticorpos anti-fosfolípides não significa que a mulher é portadora de alguma doença auto-imune, como lupus e esclerodermia, entre outras. Pode haver apenas um leve desequilíbrio do sistema imune, cuja única manifestação clínica seja a dificuldade para engravidar e/ou manter a gestação até o final. Tais casos costumam responder bem ao tratamento indicado.

O fato anti-núcleo (FAN)

Os anticorpos anti-nucleares costumam indicar distúrbios auto-imunes. A doença auto-imune que mais se associa a sua presença é o lupus eritematoso sistêmico. A presença de um FAN positivo, importante frisar este ponto, não indica obrigatoriamente que a pessoa tem ou desenvolverá o lupus. Pode indicar apenas alguma atividade auto-imune que não causa nenhum problema fora do período gestacional, mas que pode levar a fenômenos inflamatórios deletérios em uma placenta em formação. A pesquisa de tais anticorpos, portanto, se faz obrigatória em casos de infertilidade. Quando presentes, a terapia com a utilização de medicações com ação anti-inflamatória (corticoesteróides) costuma dar bons resultados.

Células NK
A sigla NK vem do inglês “natural killer”. As células NK são células de defesa do sistema imune que tem a função de reconhecer células estranhas ao organismo, células infectadas por vírus ou com algum tipo de alteração que possa levar ao surgimento de um câncer (participam ativamente do mecanismo de vigilância imunológica). Atuam prontamente, destruindo diretamente a células alterada pela injeção de substâncias que levam à destruição de sua membrana. Existe uma grande quantidade de células NK no endométrio e um equilíbrio adequado de sua função é fundamental no processo de aceitação ou não de um embrião. Vários estudos já mostraram que quando a quantidade de células NK ativadas é aumentada, aumenta o risco de que elas venham a atacar o embrião, levando a quadros de abortamento. Nestas situações, o tratamento imunológico baseia-se na utilização de imunoglobulina endovenosa e tem o objetivo de regular a ativação e o número de células NK, evitando a destruição do embrião.Estudos recentes mostraram que o próprio embrião, ainda, participa do processo de regulação da atividade NK, por meio da expressão, na membrana de suas células, de uma molécula denominada HLA-G, que tem ação inativadora sobre as células NK.

Anticorpos anti-tiróide
Os anticorpos anti-tiróide, até onde se sabe, não têm uma participação direta na evolução da gravidez. Servem apenas como marcadores de algum distúrbio imunológico, já que fazem parte do grupo de auto-anticorpos. Alguns estudos já mostraram pior prognóstico da gestação quando eles estavam presentes, mas o mecanismo por trás desta observação permanece desconhecido. A detecção de anticorpos anti-tiróide, ainda, torna obrigatória a investigação da função da glândula tiróide, já que se sabe que um mau funcionamento da mesma afeta todo o metabolismo corpóreo, que, quando alterado, pode ter repercussões indesejadas sobre a gravidez.

Anticorpos anti-fosfolípides
Fosfolípides são componentes normais das membranas de nossas células. Existem vários tipos de fosfolípides: cardiolipina, fosfatidil-serina, fosfatidil-inositol, ácido fosfatídico, fosfatidil-etanolamina, etc. Anticorpos anti-fosfolípides, assim, fazem parte do grupo de auto-anticorpos. Quando presentes em títulos altos, podem levar a lesões do endotélio, que é o tecido epitelial de revestimento dos vasos sanguineos, e, como conseqüência, levar a formação de coágulos dentro dos mesmos (recebendo o nome de trombos). É fácil entender que a presença de micro-trombos em uma placenta em formação é altamente prejudicial, levando a áreas de infartos e impedindo as trocas materno-fetais, resultando freqüentemente em abortamento. Alguns tipos de anticorpos anti-fosfolípides, como o anti-fosfatidil-serina, podem levar ainda ao ataque direto do tecido embrionário no início da gestação, também resultando em perda da gravidez. Para tais casos, o tratamento adequado com medicações anti-coagulantes, como a heparina de baixo peso molecular, costuma ter ótimos resultados em termo de sucesso da gravidez.

A célula "natural killer" (NK)
Vários estudos têm demonstrado alterações significativas de células imunocompetentes em mulheres com AR, tais como elevação de células NK ativadas no sangue periférico e uma relação aumentada de citocinas Th-1:Th-2, que pode estar implicada com uma mudança do tipo predominante da atividade linfocitária.
A população de leucócitos na decídua e endométrios humanos foi bastante estudada, sendo diferente daquela do sangue periférico. Consiste principalmente de 3 tipos celulares: células T, macrófagos e células natural killer uterinas (uNK). Uma pequena proporção das células uNK é semelhante às NK do sangue periférico, apresentando uma expressão mínima de CD56, sendo por vezes denominadas células CD56dim, enquanto que a maior parte das células uNK é CD56bright. O número e proporção de cada tipo celular variam ao longo do ciclo menstrual e na gestação incipiente. A maior alteração é descrita para as células uNK. Durante a fase proliferativa, seu número é praticamente igual ao das células T. Entretanto, na fase lútea média, correspondem a 70% dos leucócitos endometriais, sendo que tal número aumenta ainda mais no início da gestação (King et al., 1989; Bulmer et al., 1991).
A função exata das células uNK não é conhecida, já tendo sido descritas tanto influências negativas como positivas sobre o estabelecimento e desenvolvimento da gestação. Sabe-se, no entanto, que as células CD56+ sofrem apoptose poucos dias antes da menstruação, o que não ocorre se houver gestação.
Vários estudos demonstraram números aumentados de células NK CD56+ no sangue periférico de mulheres com AR, tanto antes como durante a gestação. Foi demonstrado que a atividade das células NK periféricas diminui em pacientes férteis normais, permanecendo elevada, todavia, nas abortadoras habituais. Tal observação levou ao questionamento se este fenômeno não era uma conseqüência dos abortamentos ocorridos, por exemplo, por alterações cromossômicas embrionárias. Contradizendo esta hipótese, observou-se um aumento de número e atividade de células NK CD56+ apenas em abortadoras habituais com fetos cromossomicamente normais, sugerindo que tais células seriam mais uma causa que um efeito do AR. Diferentemente do que foi observado para células periféricas, um número menor de células NK CD56+ deciduais foi observado em tecido placentário de abortamentos em pacientes com AR. Em contrapartida, 2 estudos imunohistoquímicos distintos mostraram número aumentado de células NK CD56+ no endométrio de mulheres não grávidas com AR.
Analisando-se todos estes resultados em conjunto, há indícios de que realmente ocorram alterações nos leucócitos CD56+ em pacientes com AR. A diversidade quanto ao tipo de análise realizado — sangue periférico, decídua de primeiro trimestre ou endométrio peri-implantacional — pode contribuir para a discrepância de resultados em relação à existência efetiva de um aumento ou diminuição deste tipo celular. A divergência observada quanto a um aumento de células CD56+ no endométrio e diminuição das mesmas na decídua pode ser decorrente, na realidade, da presença de duas populações diferentes de células CD56+, sendo uma CD16+ e outra CD16-, respectivamente. Os achados recentes de Emmer e cols., mostrando aumento do número de células CD16+ na decídua do início da gestação em mulheres com AR, reforçam esta teoria.
É importante ressaltar que diferenças observadas em relação ao número de certos tipos celulares podem não refletir o verdadeiro funcionamento destas células. A medida de atividade destas células parece, assim, importante para melhor entendimento do papel que as mesmas desempenham no AR. Foi relatada, por exemplo, uma expressão aumentada de CD69 (marcador de ativação de célula NK) em células CD56+ periféricas (tanto CD56bright como CD56dim) de mulheres com AR. Tais células também expressaram maior quantidade de CD69 quando cultivadas com linhagens celulares trofoblásticas. Aumento de células CD25+ (marcador de ativação de células T) também foi relatado na decídua de primeiro trimestre de mulheres com AR com fetos cromossomicamente normais.

Cross-Match
Acredita-se que o sistema imune materno possua mecanismos para reconhecimento da carga genética diferente de um feto, e com isso, consiga protegê-lo contra a destruição. Haveria, assim, a produção dos chamados anticorpos bloqueadores que protegeriam o embrião recém-implantado no útero. Este tipo de resposta recebe o nome de aloimunidade. Quando não existe grande variabilidade genética entre o homem e a mulher, mesmo que eles não sejam parentes, tais anticorpos não são produzidos, deixando o embrião susceptível ao ataque do sistema imune. Portanto, se existe certo grau de semelhança entre o HLA materno e paterno, tais anticorpos bloqueadores não serão produzidos. Sendo assim, o embrião tem maior chance de ser destruído pelo sistema imune da mãe e o quadro clínico em tais casos poderá ser reconhecido como abortamento de repetição.

Vacina com linfócitos paternos (ILP)

É para tais casos que costumamos indicar um tratamento imunológico baseado na utilização de vacinas produzidas com linfócitos presentes no sangue do pai, que são injetados no organismo da mãe com o intuito de estimular, por uma via diferente, a produção de anticorpos contra o HLA paterno, que poderão, assim, ter o efeito protetor numa gravidez subseqüente. Esta é a teoria que justifica o tratamento de imunização com linfócitos paternos (ILP) para casos de abortamentos de repetição de causa aloimune.

Exame de Cross-Match

A avaliação da presença de tais anticorpos é feita com um exame denominado Cross-Match, que pesquisa a existência de anticorpos contra linfócitos paternos no sangue da mãe. Existem diferentes métodos para a detecção desses anticorpos no soro materno, tais como a microlinfocitotoxicidade e a Citometria de Fluxo Quantitativa, sendo somente o último indicado para a avaliação na área de reprodução, principalmente por ser mais sensível e apresentar menos variância entre resultados da mesma amostra. Os resultados dos exames de Cross-Match são usados para indicar o tratamento e para monitorizar a resposta materna à aplicação das vacinas (ILP).
Após mais de 4 anos de estatística e experiência com nossas pacientes, concluímos que 3 aplicações de ILP com intervalos médios de 3 semanas são suficientes para sensibilizar a grande maioria das pacientes, e em torno de 30% dos casos necessitam de mais uma dose de reforço. Uma vez imunizada, a paciente permanece por volta de 6 meses sem a necessidade de novo tratamento, possibilitando assim durante esse período engravidar espontaneamente ou por métodos de fertilização caso seja necessário.
É importante lembrar que todo casal deve passar por prévia consulta com médico especializado antes de qualquer tipo de tratamento. Só o médico é capaz de julgar a necessidade de exames complementares coadjuvantes bem como qual terapêutica será necessária para cada casal.